多殺霉素（Spinosad）是由美國陶氏益農(nóng)公司（現(xiàn)為科迪華）開發(fā)的一種大環(huán)內(nèi)酯類殺蟲劑，其來源于放線菌刺糖多孢菌的次級代謝產(chǎn)物。雖然多殺霉素同樣作用于昆蟲的神經(jīng)系統(tǒng)，但與吡蟲啉等新煙堿類殺蟲劑針對煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）的機(jī)制不同，多殺霉素特異作用于nAChR變構(gòu)調(diào)節(jié)劑位點(diǎn)I，因此基于這樣的作用機(jī)理，IRAC將多殺霉素和乙基多殺霉素單獨(dú)歸為第5組。

多殺霉素具有胃毒和觸殺作用，能有效防治鱗翅目、雙翅目和纓翅目害蟲，還能很好地防治鞘翅目和直翅目中一些食葉性害蟲。在我國登記的多殺霉素產(chǎn)品主要用于小菜蛾、薊馬、甜菜夜蛾等蔬菜害蟲的防治，也廣泛被用于防治稻縱卷葉螟、棉鈴蟲等害蟲。

作為一種高效、低毒、低殘留的生物農(nóng)藥，多殺霉素的有效性和安全性已被廣泛論證，近期，歐盟更新發(fā)布了由科迪華作為主要申請人的多殺霉素再評審初步結(jié)果，多殺霉素的安全性再獲認(rèn)可，基本確定了這一熱點(diǎn)殺蟲劑無內(nèi)分泌干擾效應(yīng)。

多殺霉素歐盟再評審歷程

科迪華為本次多殺霉素歐盟再評審的申請人，在之前的過程中，荷蘭和法國作為主評審國（RMS）和共評審國（Co-RMS）實(shí)際上早在2017年就已完成了評估草案（RAR），緊隨其后，歐洲食品安全局（EFSA）也在2018年發(fā)布了評估結(jié)論。但由于同年頒布的歐盟農(nóng)藥與消殺產(chǎn)品內(nèi)分泌干擾評估指南的正式實(shí)施，其中要求新農(nóng)藥和再評審申請人需要產(chǎn)生新的與內(nèi)分泌干擾有關(guān)的試驗(yàn)資料，并開展充分的評估。

對此EFSA要求再評審申請人針對多殺霉素存在的數(shù)據(jù)缺口，補(bǔ)充新的健康和生態(tài)毒理內(nèi)分泌干擾數(shù)據(jù)，因而觸發(fā)了再評審工作的暫停（被稱為Clock Stop）。直至科迪華提交了新數(shù)據(jù)后，多殺霉素的再評審工作才得以重啟，并于近期正式發(fā)布了新的評估草案。

更新后的多殺霉素評估草案公眾評議截至日期為2023年10月16日，接下來EFSA會根據(jù)最新的評估草案以及公眾評議的反饋，來給出最終的風(fēng)險評估結(jié)論。

多殺霉素的內(nèi)分泌干擾評估

01 歐盟內(nèi)分泌干擾評估框架

歐盟內(nèi)分泌干擾評估體系建立在世界衛(wèi)生組織（WHO/IPCS）對內(nèi)分泌干擾物的定義之上，即內(nèi)分泌干擾物既需要識別到能在人類和環(huán)境中非靶標(biāo)生物中產(chǎn)生內(nèi)分泌干擾有害損傷（adversity），也需要被發(fā)現(xiàn)存在內(nèi)分泌干擾活性（activity），同時最為重要的一點(diǎn)是必須通過作用機(jī)制（Mode of Action, MoA）分析闡明其中內(nèi)分泌干擾相關(guān)活性（activity）與有害損傷（adversity）之間的因果關(guān)系。

基于這一內(nèi)分泌干擾物的定義，經(jīng)濟(jì)合作發(fā)展組織（OECD）開發(fā)了Level 1至5的內(nèi)分泌干擾物健康和生態(tài)毒理測試與評估概念框架（OECD Conceptual Framework），重點(diǎn)評估雌激素（Estrogenic）、雄激素（Androgenic）、甲狀腺激素（Thyroidal）和類固醇激素（Steroidogenic）（簡稱為EATS）介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)，其中不同級別的具體試驗(yàn)或資料內(nèi)容如下：

（1）Level 1包括了兩個方面的內(nèi)容，其一是對已有相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行充分的調(diào)研檢索，其二是采用(Q)SAR、交叉參照（read-across）、分子對接（molecular docking）等非測試方法，對化合物的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)進(jìn)行初步的識別。

（2）Level 2和3均是對化合物的內(nèi)分泌干擾活性（activity）進(jìn)行研究，其中Level 2主要涉及的是體外（in vitro）試驗(yàn)方法，Level 3主要涉及的是體內(nèi)（in vivo）試驗(yàn)方法，由于之前符合Level 2和3的相關(guān)試驗(yàn)指南相對較少，因此也是OECD最近幾年重點(diǎn)新增的指南方法。

（3）Level 4和5均是對化合物的內(nèi)分泌干擾有害損傷（adversity）進(jìn)行研究，這些試驗(yàn)內(nèi)容基本源于已建立的OECD試驗(yàn)指南（如OECD TG 414，416等），均是在這些傳統(tǒng)試驗(yàn)中近可能識別到與內(nèi)分泌干擾相關(guān)的有害損傷，而Level 5相比于Level 4的區(qū)別則在于Level 5更為強(qiáng)調(diào)在測試物種的整個生命周期（如OPPTS 850.1500：魚類全生命周期毒性試驗(yàn)）識別到的有害損傷。

基于OECD概念框架的內(nèi)分泌干擾評估試驗(yàn)策略

（來源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評估指南）

歐盟內(nèi)分泌干擾評估指南中所涉及的試驗(yàn)內(nèi)容正是基于OECD概念框架所開發(fā)的，申請人需要產(chǎn)生、補(bǔ)充和組織一系列目標(biāo)化合物的內(nèi)分泌干擾相關(guān)健康和生態(tài)毒理數(shù)據(jù)，并通過證據(jù)權(quán)重（Weight of Evidence, WoE）的方式進(jìn)行加權(quán)分析，最終依據(jù)指南中所形成的評估流程圖得出目標(biāo)化合物是否屬于內(nèi)分泌干擾物的結(jié)論。

歐盟內(nèi)分泌干擾物識別流程圖

（來源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評估指南）

而歐盟內(nèi)分泌干擾評估指南中的難點(diǎn)是一旦某個化合物被識別到具有潛在的內(nèi)分泌干擾活性（activity）與有害損傷（adversity），則需要進(jìn)一步開展作用機(jī)制（MoA）分析以明確活性（activity）與有害損傷（adversity）兩者的因果關(guān)系。得益于有害結(jié)局路徑（AOP）發(fā)展的成熟，指南中也在目標(biāo)化合物內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的確認(rèn)方面引入了AOP框架。

基于有害結(jié)局路徑（AOP）的內(nèi)分泌干擾評估

（來源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評估指南）

02 健康毒理相關(guān)的多殺霉素內(nèi)分泌干擾評估

根據(jù)2018年完成的多殺霉素再評審報告，EFSA基于已有的毒理學(xué)數(shù)據(jù)足以證明多殺霉素不具有甲狀腺素（Thyroidal）介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)（T-modality），但EFSA仍認(rèn)為雌激素（Estrogenic）、雄激素（Androgenic）和類固醇激素（Steroidogenic）介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)（EAS-modalities）是未經(jīng)充分研究的，因此EFSA要求申請人根據(jù)內(nèi)分泌干擾評估指南，補(bǔ)充一系列涉及Level 2和Level 3的內(nèi)分泌干擾試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

對此科迪華新提交了OECD TG 440 嚙齒動物子宮增重試驗(yàn)（Level 3）、OECD TG 441 大鼠Hershberger試驗(yàn)（Level 3）、OECD TG 455 雌激素受體轉(zhuǎn)錄激活試驗(yàn)（Level 2）、OECD TG 458 雄激素受體轉(zhuǎn)錄激活試驗(yàn)（Level 2）和OECD TG 456 H295R類固醇生成測定試驗(yàn)（Level 2）。再綜合之前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、證據(jù)權(quán)重（WoE）分析和公開來源文獻(xiàn)檢索，最終形成了健康毒理相關(guān)的多殺霉素內(nèi)分泌干擾評估報告，并確認(rèn)多殺霉素不符合現(xiàn)有歐盟健康毒理相關(guān)內(nèi)分泌干擾物的定義。

03 生態(tài)毒理相關(guān)的多殺霉素內(nèi)分泌干擾評估

對于生態(tài)毒理相關(guān)的內(nèi)分泌干擾評估，EFSA認(rèn)為多殺霉素在T-modality和EAS-modalities這兩方面均存在數(shù)據(jù)缺口，對此科迪華在T-modality方面新補(bǔ)充了OECD TG 231 兩棲動物變態(tài)發(fā)育試驗(yàn)（AMA）（Level 3），在EAS-modalities上則新增了OECD TG 229 魚類短期繁殖試驗(yàn)（FSTRA）（Level 3）。由于生態(tài)毒理相關(guān)的內(nèi)分泌干擾評估涉及多個環(huán)境非靶標(biāo)脊椎動物，為了對多殺霉素進(jìn)行更為充分的評估，除了關(guān)注已有的鳥類和魚類數(shù)據(jù)，也利用了健康毒理評價過程中涉及的哺乳動物數(shù)據(jù)，最終再結(jié)合WoE分析和公開來源文獻(xiàn)檢索，確定了多殺霉素不符合現(xiàn)有歐盟生態(tài)毒理相關(guān)內(nèi)分泌干擾物的定義。

基于申請人提供的這些試驗(yàn)結(jié)果和進(jìn)一步的系統(tǒng)分析，歐盟評審機(jī)構(gòu)初步確認(rèn)多殺霉素?zé)o內(nèi)分泌干擾效應(yīng)。

藍(lán)海崛起，多殺霉素成長空間將打開

多殺霉素靶向的是經(jīng)濟(jì)作物中為害較為嚴(yán)重的鱗翅目、雙翅目和纓翅目害蟲，且具有高效、低毒、低殘留的特點(diǎn)，雖然自開發(fā)上市已有20多年的歷史，但市場份額一直以來未有較大增長。造成這一局面的原因一方面受限于高產(chǎn)菌株的選育，導(dǎo)致原藥生產(chǎn)成本居高不下；另一方面也可能與阿維菌素和甲維鹽的市場高度重合，差異性優(yōu)勢不顯著。

而隨著國內(nèi)企業(yè)在多殺霉素的生產(chǎn)端攻克了工藝難關(guān)，尤其是通過技術(shù)創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)了多殺霉素的大規(guī)模生產(chǎn)和關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)α值注不斷提升，多殺霉素的經(jīng)濟(jì)性開始顯現(xiàn)，應(yīng)用范圍也持續(xù)拓展。值得注意的是在2023年，首個雙酰胺類熱門產(chǎn)品氯蟲苯甲酰胺與多殺霉素的混配制劑在我國成功登記上市了，可以預(yù)見的是國內(nèi)多殺霉素的高質(zhì)量應(yīng)用發(fā)展將得益于產(chǎn)能的提升。

在全球范圍內(nèi)，一直以來歐盟農(nóng)藥政策都具有“風(fēng)向標(biāo)”意義，盡管與多殺霉素存在部分市場重合的甲維鹽歐盟再評審結(jié)果尚未披露，但在2020年9月甲維鹽已被列入歐盟候選替代（CfS）物質(zhì)清單；阿維菌素則經(jīng)歐盟再評審之后，由于對鳥類、野生哺乳動物、水生無脊椎動物、蜜蜂、非靶標(biāo)節(jié)肢動物等均具有較高的風(fēng)險，于2023年被最終限制為僅能在溫室大棚中使用。相較之下，多殺霉素的安全性無疑是其核心優(yōu)勢，不僅原藥低毒，而且與阿維菌素和甲維鹽相比對環(huán)境非靶標(biāo)生物的影響也較低，同時本次多殺霉素在歐盟內(nèi)分泌干擾評估結(jié)果的公布也再一次認(rèn)可了其使用過程中的低風(fēng)險性。

整體而言，隨著國內(nèi)的產(chǎn)能提升和全球范圍內(nèi)的產(chǎn)品差異性凸顯，多殺霉素的成長空間正在開啟！

*注：多殺霉素A和多殺霉素D的比值為產(chǎn)品的α值，該值越大代表產(chǎn)品效果越好。

原文鏈接：https://www.reach24h.com/agrochemical/industry-news/spinosad-eu-recognition

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